Después de planear una fuga de la prisión panameña de Sona, los hermanos Michael Scofield (Wentworth Miller) y Lincoln Burrows (Dominic Purcell) están decididos a buscar justicia contra La Compañía, el oscuro grupo responsable de destruir sus vidas y matar a la mujer que Michael ama, la Dra. Sara Tancredi (Sarah Wayne Callies). Durante su búsqueda de venganza, la vida de Michael da un vuelco al saber que Sara todavía está viva. Conscientes de que será la única manera de ser libres, Michael y Lincoln comienzan la búsqueda de Sara y la destrucción de La Compañía. Con la ayuda de un agente del Gobierno, reclutan a un conjunto de aliados y caras conocidas, incluyendo (William Fichtner), Sucre (Amaury Nolasco) y Bellick (Wade Williams), para ayudarles con esta tarea a priori imposible. Desafortunadamente para los hermanos, también tiene que contar con T-Bag (Robert Knepper), que sin saberlo posee una clave vital que les ayudará a superar su reto más difícil hasta la fecha.
